Cagrilintide is een synthetisch peptide dat de werking nabootst van amyline, een hormoon dat wordt uitgescheiden door de alvleesklier en dat de bloedsuikerspiegel en de eetlust reguleert.Het is samengesteld uit 38 aminozuren en bevat een disulfidebinding.Cagrilintide bindt zich aan zowel amylinereceptoren (AMYR) als calcitoninereceptoren (CTR), dit zijn G-eiwit-gekoppelde receptoren die tot expressie worden gebracht in verschillende weefsels, zoals de hersenen, de pancreas en het bot.Door deze receptoren te activeren kan cagrilintide de voedselinname verminderen, de bloedsuikerspiegel verlagen en het energieverbruik verhogen.Cagrilintide is onderzocht als een mogelijke behandeling voor obesitas, een stofwisselingsstoornis die wordt gekenmerkt door overtollig lichaamsvet en een verhoogd risico op diabetes, hart- en vaatziekten en kanker.Cagrilintide heeft veelbelovende resultaten laten zien in dierstudies en klinische onderzoeken, waarbij significant gewichtsverlies en verbeterde glykemische controle zijn aangetoond bij zwaarlijvige patiënten met of zonder type 2-diabetes.
Figuur 1. Homologiemodel van cagrilintide (23) gebonden aan AMY3R.(A) Het N-terminale deel van 23 (blauw) wordt gevormd door een amfipathische a-helix, diep begraven in het TM-domein van AMY3R, terwijl wordt voorspeld dat het C-terminale deel een uitgebreide conformatie zal aannemen die het extracellulaire deel van de receptor.(29,30) Het vetzuur dat aan de N-terminus van 23 is gehecht, prolineresiduen (die fibrillatie minimaliseren) en het C-terminale amide (essentieel voor receptorbinding) worden benadrukt in stokrepresentaties.AMY3R wordt gevormd door CTR (grijs) gebonden aan RAMP3 (receptoractiviteit-modificerend eiwit 3; oranje).Het structurele model is gemaakt met behulp van de volgende sjabloonstructuren: een complexe structuur van CGRP (calcitoninereceptorachtige receptor; pdb-code 6E3Y) en een apo-kristalstructuur van de 23-ruggengraat (pdb-code 7BG0).(B) Zoom omhoog van 23, waarbij de N-terminale disulfidebinding wordt benadrukt, een interne zoutbrug tussen residu 14 en 17, een "leucineritsmotief" en een interne waterstofbinding tussen residuen 4 en 11. (overgenomen van Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Ontwikkeling van Cagrilintide, een lange -Waarnemend Amylin-analoog. J Med Chem. 12 augustus 2021;64(15):11183-11194.)
Enkele van de biologische toepassingen van cagrilintide zijn:
Cagrilintide kan de activiteit van neuronen in de hypothalamus moduleren, het hersengebied dat de eetlust en de energiebalans regelt (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide kan het vuren van orexigene neuronen, die de honger stimuleren, remmen en anorexigene neuronen activeren, die de honger onderdrukken.Cagrilintide kan bijvoorbeeld de expressie van neuropeptide Y (NPY) en agouti-gerelateerd peptide (AgRP), twee krachtige orexigene peptiden, verminderen en de expressie van proopiomelanocortine (POMC) en door cocaïne en amfetamine gereguleerd transcript (CART), twee verhogen. anorexigene peptiden, in de boogvormige kern van de hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide kan ook het verzadigende effect van leptine versterken, een hormoon dat de energiestatus van het lichaam aangeeft.Leptine wordt uitgescheiden door vetweefsel en bindt zich aan leptinereceptoren op hypothalamische neuronen, waardoor orexigenische neuronen worden geremd en anorexigene neuronen worden geactiveerd.Cagrilintide kan de gevoeligheid van leptinereceptoren verhogen en de door leptine geïnduceerde activering van signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT3) versterken, een transcriptiefactor die de effecten van leptine op genexpressie medieert (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Deze effecten kunnen de voedselinname verminderen en het energieverbruik verhogen, wat leidt tot gewichtsverlies.
Figuur 2. Voedselinname bij ratten na subcutane toediening van Cagrilintide 23. (overgenomen van Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Ontwikkeling van Cagrilintide, een langwerkende amylin-analoog. J Med Chem. 12 augustus 2021; 64 (15): 11183-11194.)
Cagrilintide kan de afscheiding van insuline en glucagon reguleren, twee hormonen die de bloedsuikerspiegel onder controle houden.Cagrilintide kan de glucagonsecretie door alfacellen in de pancreas remmen, waardoor overmatige glucoseproductie door de lever wordt voorkomen.Glucagon is een hormoon dat de afbraak van glycogeen en de synthese van glucose in de lever stimuleert, waardoor de bloedsuikerspiegel stijgt.Cagrilintide kan de glucagonsecretie onderdrukken door zich te binden aan amylinereceptoren en calcitoninereceptoren op alfacellen, die gekoppeld zijn aan remmende G-eiwitten die de cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP)-niveaus en de calciuminstroom verminderen.Cagrilintide kan ook de insulinesecretie uit bètacellen in de pancreas versterken, wat de opname van glucose door de spieren en het vetweefsel verbetert.Insuline is een hormoon dat de opslag van glucose als glycogeen in de lever en spieren bevordert, en de omzetting van glucose in vetzuren in het vetweefsel, waardoor de bloedsuikerspiegel daalt.Cagrilintide kan de insulinesecretie verbeteren door zich te binden aan amylinereceptoren en calcitoninereceptoren op bètacellen, die gekoppeld zijn aan stimulerende G-eiwitten die de cAMP-niveaus en de calciuminstroom verhogen.Deze effecten kunnen de bloedsuikerspiegel verlagen en de insulinegevoeligheid verbeteren, waardoor diabetes type 2 kan worden voorkomen of behandeld (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide kan ook de functie van osteoblasten en osteoclasten beïnvloeden, twee typen cellen die betrokken zijn bij botvorming en -resorptie.Osteoblasten zijn verantwoordelijk voor de productie van nieuwe botmatrix, terwijl osteoclasten verantwoordelijk zijn voor het afbreken van oude botmatrix.Het evenwicht tussen osteoblasten en osteoclasten bepaalt de botmassa en sterkte.Cagrilintide kan de differentiatie en activiteit van osteoblasten stimuleren, waardoor de botvorming toeneemt.Cagrilintide kan binden aan amylinereceptoren en calcitoninereceptoren op osteoblasten, die intracellulaire signaalroutes activeren die de proliferatie, overleving en matrixsynthese van osteoblasten bevorderen (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide kan ook de expressie van osteocalcine verhogen, een marker voor de rijping en functie van osteoblasten (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide kan ook de differentiatie en activiteit van osteoclasten remmen, waardoor de botresorptie afneemt.Cagrilintide kan zich binden aan amylinereceptoren en calcitoninereceptoren op osteoclastvoorlopers, waardoor hun fusie tot volwassen osteoclasten wordt geremd (Cornish et al., 2015).Cagrilintide kan ook de expressie van tartraatresistente zure fosfatase (TRAP), een marker voor osteoclastactiviteit en botresorptie, verminderen (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Deze effecten kunnen de botmineraaldichtheid verbeteren en osteoporose voorkomen of behandelen, een aandoening die wordt gekenmerkt door een lage botmassa en een verhoogd risico op fracturen (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
