API-Drug Peptide Linaclotide: Een pil voor verlichting en comfort van de darmen

Linaclotide is een cyclisch peptide dat bestaat uit 14 aminozuren, waarvan er drie cysteïnes zijn die disulfidebindingen vormen.Linaclotide is structureel verwant aan de endogene peptiden guanyline en uroguanyline, die natuurlijke liganden zijn van de guanylaatcyclase C (GC-C)-receptor.De GC-C-receptor komt tot expressie op het luminale oppervlak van de darmepitheelcellen, waar het de vloeistofsecretie en de darmmotiliteit reguleert.Linaclotide bindt zich met hoge affiniteit en specificiteit aan de GC-C-receptor en activeert deze door de intracellulaire niveaus van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) te verhogen.cGMP is een tweede boodschapper die verschillende cellulaire reacties bemiddelt, zoals de secretie van chloride en bicarbonaat, relaxatie van gladde spieren en pijnmodulatie.Linaclotide werkt lokaal in het maagdarmkanaal en dringt niet door de bloed-hersenbarrière heen en beïnvloedt het centrale zenuwstelsel niet.Linaclotide produceert ook een actieve metaboliet, MM-419447, die vergelijkbare farmacologische eigenschappen heeft als linaclotide.Zowel linaclotide als zijn metaboliet zijn resistent tegen proteolytische afbraak door darmenzymen en worden grotendeels onveranderd geëlimineerd in de ontlasting (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Door de GC-C-receptor te activeren verhoogt linaclotide de afscheiding van vocht in het darmlumen, waardoor de ontlasting zachter wordt en de stoelgang wordt vergemakkelijkt.Linaclotide vermindert ook de viscerale overgevoeligheid en ontsteking die gepaard gaan met het prikkelbare darm syndroom (IBS) en andere maag-darmstoornissen.Linaclotide moduleert de activiteit van het enterische zenuwstelsel en de nociceptoren van het colon, sensorische neuronen die pijnsignalen van de darmen naar de hersenen overbrengen.Linaclotide vermindert de expressie van pijngerelateerde genen, zoals substantie P en calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP), en verhoogt de expressie van opioïdereceptoren, die analgesie bemiddelen.Linaclotide vermindert ook de afgifte van pro-inflammatoire cytokines, zoals interleukine-1 bèta (IL-1β) en tumornecrosefactor-alfa (TNF-α), en verhoogt de afgifte van ontstekingsremmende cytokines, zoals interleukine-10 (IL-1). -10) en transformerende groeifactor bèta (TGF-β).Deze effecten van linaclotide verbeteren de symptomen van constipatie en buikpijn bij patiënten met PDS of chronische constipatie (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

In verschillende klinische onderzoeken met patiënten met CC of PDS-C is aangetoond dat linaclotide effectief is en goed wordt verdragen.In deze onderzoeken verbeterde linaclotide de stoelgang, zoals de frequentie, consistentie en volledigheid van de ontlasting;verminderde buikpijn en ongemak;en verbeterde levenskwaliteit en patiënttevredenheid.Linaclotide vertoonde ook een gunstig veiligheidsprofiel, waarbij diarree de meest voorkomende bijwerking was.De incidentie van diarree was dosisafhankelijk en doorgaans mild tot matig van ernst.Andere bijwerkingen waren over het algemeen vergelijkbaar met placebo of hadden een lage frequentie.Er werden geen ernstige bijwerkingen of sterfgevallen toegeschreven aan de behandeling met linaclotide (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).